Con i suoi 136 metri di altezza, i suoi 42 metri di diametro (di poco inferiore però a quello del Pantheon) e i suoi 537 scalini è il simbolo stesso della basilica e dell'intera città di Roma.
Poggia su un alto tamburo definito all'esterno da una teoria di colonne binate e aperto da sedici finestroni rettangolari, separati da altrettanti costoloni. Quattro immensi pilastri, di 71 metri di perimetro, sorreggono l'intera struttura, il cui peso è stimato in 14.000 tonnellate.

La cupola fu costruita in soli due anni da Giacomo Della Porta, seguendo i disegni di Michelangelo, il quale però aveva probabilmente previsto una cupola perfettamente sferica; Della Porta, per prevenire dissesti strutturali, la realizzò a sesto rialzato, circa 7 metri in più rispetto a quella michelangiolesca, e cinse la base con catene di ferro. Ciò nonostante, nel corso dei secoli, a causa del manifestarsi di pericolose lesioni, soprattutto nel tamburo, si resero necessari altri interventi di consolidamento, ad opera dell'ingegnere Poleni, con l'inserimento nella struttura del tamburo di altre 5 catene.

Dal punto di vista strutturale è costituita da due calotte sovrapposte, secondo quanto già realizzato a Firenze dal Brunelleschi: la calotta interna, più spessa, è quella portante, mentre quella esterna, rivestita in lastre di piombo ed esposta agli agenti atmosferici, è di protezione alla prima. Ottocento uomini lavorarono al completamento della cupola che, nel 1593, fu chiusa con la svettante lanterna dotata di colonne binate.
Altre quattro cupole minori, puramente ornamentali, avrebbero dovuto sorgere attorno alla maggiore per esaltarne la centralità, tuttavia furono portate a termine solo quelle sovrastanti le cappelle Gregoriana e Clementina.

La decorazione interna è realizzata secondo la tecnica del mosaico, come la maggior parte delle raffigurazioni presenti in basilica: eseguita dai citati Cavalier d'Arpino e Giovanni De Vecchi per volontà di Clemente VIII, presenta scene col Cristo, gli apostoli e busti di papi e santi.

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